희귀질환 유전체 분석의 새로운 가능성

진단의 오디세이를 끝내는 시작점: 희귀질환 유전체 분석의 새로운 가능성

 

전 세계적으로 약 3억~4억 명이 희귀질환을 앓고 있습니다. ‘희귀’라는 단어가 무색할 정도로 많은 숫자입니다.

희귀질환의 약 70%는 소아기에 시작하며, 약 80%는 유전적 원인을 가지고 있습니다.

 

그럼에도 불구하고 절반 이하의 환자만이 분자적(유전적) 진단을 받습니다.
더 안타까운 사실은, 희귀질환을 가진 소아의 약 30%가 5세 이전에 사망한다는 점입니다.

 

이처럼 수년간 병원을 전전하며 반복되는 검사와 불확실성 속에서 원인을 찾지 못하는 과정을 우리는 ‘진단의 오디세이(diagnostic odyssey)’라고 부릅니다. 그렇다면, 이 긴 여정을 끝낼 방법은 없을까요?

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Short-read의 한계, 그리고 남겨진 질문들

지난 10년간 패널 검사, 엑솜, 전장유전체(short-read 기반 WGS)는 희귀질환 진단에서 중요한 역할을 해왔고, 실제로 진단율도 향상되었습니다. 그러나 여전히 해결되지 않는 영역이 존재합니다.

• 반복 서열(repetitive regions)
• 구조 변이(structural variants)
• 반복 확장(repeat expansion)
• 위상(phasing)
• 후성유전학적 변화(메틸화 등)

짧은 리드 기반 기술은 이런 복잡한 영역을 완전히 해석하는 데 구조적인 한계를 가집니다.

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Long-read 시퀀싱이 여는 새로운 가능성

Oxford Nanopore 기술은 길이 제한 없이(long reads of any length) 메가베이스 단위의 초장기 리드(ultra-long reads)까지 생성할 수 있습니다. 이로 인해 다음이 가능해집니다.

• 기존에 접근하기 어려웠던 유전체 영역 분석
• 임상적으로 중요한 구조 변이 정밀 해석
• 동일한 런에서 DNA 메틸화 직접 검출
• 빠른 결과 도출

즉, 한 번의 시퀀싱으로 더 넓고, 더 깊은 유전체 정보를 확보할 수 있습니다. 임상 유전체학 연구자 Danny Miller는 다음과 같이 말했습니다. 

“Long-read 시퀀싱은 5년 내 임상 유전검사를 근본적으로 바꿀 것이다.”

 

다소 과감한 발언처럼 들릴 수 있지만, 최근 연구 흐름을 보면 그 가능성은 점점 현실이 되고 있습니다.

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최근 연구 사례로 보는 희귀질환에서의 적용

1. Short-read로 놓쳤던 변이의 발견 (AJHG, 2025)

Negi 연구팀은 PromethION 단일 플로우셀(~36x depth)로 샘플을 분석했습니다.

• Long-read: 26% 진단 성공 (11/42)
• Short-read: 19% 진단 성공 (8/42)

기존 기술로 접근 불가능했던 영역을 해석함으로써 진단율을 향상시켰습니다.

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2. 중환자 소아에서 1차 검사로서의 가능성 (EJHG, 2025)

엑솜 시퀀싱으로 진단되지 않았던 18명의 소아 환자에게 적용한 결과,

• 11/18에서 원인 변이 확인
• 3건에서 SNV 재분류

시간이 중요한 ICU 환경에서 1차 검사로서의 가능성을 보여주었습니다.

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3. 신경질환에서 반복 확장 분석 (Int. J. Mol. Sci., 2025)

Spinocerebellar ataxia 및 Fragile X 관련 9개 유전자 타겟 패널 구축.

• 22/23 STR에서 기존 진단법과 일치
• 동시에 SNV, indel, 메틸화 정보 확보

단일 분석으로 다양한 변이 유형을 동시에 해석할 수 있음을 보여주었습니다.

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4. Short-read 음성 환자에서 추가 진단 (Nature Communications, 2025)

기존 short-read 음성 환자 51명 분석 결과,

• 약 10%에서 추가 진단
• 척수성 근위축증(SMA) 관련 새로운 메틸화 시그니처 발견

단순 변이 탐지를 넘어, 질병 관련 후성유전 정보까지 제시했습니다.

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5. Spastic-ataxia 진단 간소화 (Ann. Clin. Transl. Neurol., 2025)

34명 중 14명(41%)에서 원인 변이 확인.
그 중 9명은 기존 short-read에서 미진단 사례였습니다.

연구진은 단일 long-read 검사로 복잡한 검사 경로를 단순화할 수 있다고 제안합니다.

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6. 홍콩 게놈 프로젝트 파일럿 연구 (The Lancet Regional Health, 2025)

Short-read 후 해결되지 않은 21건에 대해 Long-read 적용.

→ 21건 모두에서 원인 변이 확인

인구 집단 규모로 확장될 경우 상당한 임상적 영향이 예상됩니다.

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BEACON 프로젝트: 대규모 적용의 시작

BEACON 프로젝트는 Short-read로 해결되지 않은 1,000명의 희귀질환 환자를 대상으로 한 대규모 독립 연구입니다.

초기 141명 중 24% (34명)에서 유전적 원인 규명에 성공했습니다. 

Boston Children’s Hospital의 Wendy Chung은 다음과 같이 언급했습니다.

“이전 방법으로는 절대 발견하지 못했을 것이다.”

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진단의 오디세이, 이제는 끝낼 수 있을까?

희귀질환 진단은 수십 년간 긴 여정이었습니다. 그러나 이제는 다른 길이 열리고 있습니다.

Long-read 시퀀싱은

• 구조 변이
• 반복 확장
• 위상 정보
• 메틸화

를 한 번에 제공함으로써,
기존 접근 방식으로 해결되지 않았던 질문에 답을 제시하고 있습니다. 진단의 오디세이는 더 이상 미래를 정의하는 단어가 아닐지도 모릅니다. 어쩌면 다음 돌파구는, 이미 여러분의 데이터 안에 있을지도 모릅니다.

 

※ Oxford Nanopore 제품은 질병의 진단, 치료, 예방을 위한 의료 목적으로 승인된 제품이 아닙니다.

https://nanoporetech.com/blog/reshaping-rare-disease-diagnosis-an-end-to-the-diagnostic-odyssey