Exome-negative 발달장애 환자에서 Long-read genome 및 transcriptome 분석의 진단적 잠재력

High diagnostic potential of short and long read genome sequencing with transcriptome analysis in exome‑negative developmental disorders

엑솜 시퀀싱으로 진단되지 않은 발달장애, 장편 시퀀싱과 전사체 분석이 해답이 될 수 있을까?

 

엑솜 시퀀싱(ES)은 희귀 질환 진단에 널리 사용되고 있지만, 여전히 비암호화 영역의 변이나 복잡한 구조 변이는 놓치는 경우가 많습니다. 특히 엑솜 시퀀싱 결과가 음성으로 나오는 환자들(즉, 원인을 찾지 못한 환자들)의 경우, 다음 단계의 진단 전략이 필요합니다. 이번 연구에서는 엑솜 시퀀싱으로 진단되지 않았던 신경발달장애 환자들을 대상으로 단편 시퀀싱(SR-GS), 장편 시퀀싱(LR-GS), 전사체 시퀀싱(RNA-seq)을 함께 적용해보았습니다. 그 결과, 기존 기술로는 확인되지 않았던 임상적으로 의미 있는 유전 변이 세 가지를 새롭게 발견했습니다.

유전자	변이 유형	관련 증후군	기능적 영향
NSD1	균형 역위 (balanced inversion)	Sotos 증후군	발현 감소, 단일 대립유전자 발현
KLHL7	깊은 인트론 변이 → 새로운 엑손 삽입	명시되지 않음	스플라이싱 이상
KMT2D	인트로닉 결실 (22bp)	Kabuki 증후군	발현 감소, 기능 저하

 

특히 NSD1 유전자의 경우, 장편 시퀀싱으로만 확인 가능한 3.5Mb 크기의 역위 변이가 발견되었고, 전사체 분석을 통해 실제로 유전자 발현량이 정상보다 감소했음을 입증했습니다. 이는 구조 변이(SV)와 비암호화 영역의 영향이 단순히 유전자 서열 변화에 그치지 않고, 실제 전사 수준에서의 변화로 이어질 수 있음을 보여주는 중요한 증거입니다.

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결론

 

엑솜 시퀀싱만으로는 진단되지 않는 환자군에서, 장편 유전체 시퀀싱과 전사체 분석을 함께 사용하는 접근법은 진단 가능성을 획기적으로 높일 수 있는 강력한 도구임이 이번 연구를 통해 다시 한 번 확인되었습니다. 특히 비암호화 영역, 구조 변이, 스플라이싱 이상 등 기존 기술로 놓칠 수 있는 잠복 변이(cryptic variants)를 탐지하고, 그 영향을 기능적으로 검증할 수 있다는 점에서, 앞으로의 진단 전략에 중요한 방향을 제시해줍니다.

 

 

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