나노포어 최신 동향

희귀질환 진단의 혁신 — 끝나지 않던 진단 여정의 마침표가 될 수 있을까?

youngmun 2025. 4. 17. 17:31

Reshaping rare disease diagnosis — an end to the diagnostic odyssey?

세상에는 약 3~4억 명의 사람들이 희귀질환을 안고 살아가고 있습니다¹,². 이런 현실을 고려하면 ‘희귀’라는 단어는 오히려 아이러니하게 잔인하게 느껴집니다. 희귀질환의 약 70%는 소아기에 발병하며¹, 아이들이 경험해야 할 즐겁고 설레는 성장의 시간은 수많은 병원 방문, 다양한 전문의와의 상담, 그리고 끝없는 검사들로 대체됩니다. 이는 이른바 ‘진단의 오디세이’라 불립니다. 약 80%의 희귀질환이 유전적 원인을 가지지만¹, 이 모든 검사에도 불구하고 유전적 진단을 받는 비율은 절반이 채 되지 않습니다(약 50% 이하)³–⁵. 더욱 비극적인 것은, 희귀질환을 앓는 소아 환자 중 30%는 다섯 번째 생일을 맞이하기도 전에 세상을 떠난다는 점입니다¹.

 

이러한 상황에서, 희귀질환 환자와 가족들에게 가장 시급한 것은 유전적 원인을 밝히고 이 긴 진단 여정을 끝내는 것입니다. 이번 블로그에서는 그 희망이 Oxford Nanopore 시퀀싱*이라는 형태로 다가올 수 있는 가능성을 살펴봅니다.

긴 리드, 더 높은 가능성

지난 10년간 단일 유전자, 엑솜, 전체 유전체 등 다양한 형태의 단편(short-read) 시퀀싱이 임상에 도입되면서 희귀질환의 진단율은 점차 향상되었습니다. 하지만 기술 자체의 한계, 특히 리드 길이 제한 때문에 여전히 많은 질병 관련 변이가 발견되지 못하고 숨겨져 있습니다.

 

2025년 리뷰 논문에 인용된 다수의 연구들은, Oxford Nanopore 기술이 이 문제를 직접 해결할 수 있는 가능성을 보여주고 있습니다. 이 기술은 메가베이스급의 초장기 리드도 생산할 수 있어 임상적으로 중요한 구조적 변이를 훨씬 더 잘 포착할 수 있습니다⁶. 더불어 메틸화 정보까지 동시에 감지할 수 있으며, 빠르게 결과를 얻을 수 있다는 점 또한 장점입니다. 이러한 기능들이 결합되어 유전체에 대한 더욱 전체적인 이해를 제공할 수 있습니다.

 

이런 이유에서 임상의이자 연구자인 Danny Miller는 “설령 다른 시퀀싱 기술의 데이터 생성 비용이 0원이 되더라도, 롱 리드 시퀀싱은 앞으로 5년 내 임상 유전학 검사를 근본적으로 변화시킬 것”이라고 말합니다⁷.

기술의 잠재력 실현

이제 Oxford Nanopore 시퀀싱이 희귀질환 진단율을 향상시킬 수 있는 가능성을 보여주는 최신 연구들을 간략히 소개하겠습니다. 이 목록은 단지 최근 몇 개월 사이에 발표된 내용들만을 다룬 것이며, 다양한 변이와 질환, 그리고 해결 가능한 임상적 질문들을 보여줍니다.

 

1. Negi et al.  Advancing long-read nanopore genome assembly and accurate variant calling for rare disease detection. AJHG (2025)

UC Santa Cruz의 연구진은 나노포어 리드를 이용해 short-read로는 탐지할 수 없었던 변이를 규명해 진단 격차를 줄이고자 했습니다. PromethION 플로우셀 1개로 샘플당 약 36배 깊이로 시퀀싱했고, 전체 42건 중 11건(26%)을 나노포어로 진단했습니다 (short-read는 8건, 19%).

 

핵심 요약: 기존 기술로 접근하기 어려웠던 유전체 영역에 접근 가능함으로써 희귀질환 진단에 새로운 돌파구가 될 수 있습니다.

2. Kamolvisit et al. Singleton rapid long-read genome sequencing as first tier genetic test for critically ill children with suspected genetic diseases. EJHG (2025)

중환자실에 입원한 중증 소아 환자를 대상으로 Oxford Nanopore 시퀀싱을 1차 진단 테스트로 적용한 임상 사례입니다. 엑솜 시퀀싱으로 진단에 실패한 2명을 포함한 총 18명에게 적용했으며, 11명에서 병인 유전 변이를 확인했습니다.

 

핵심 요약: 향후 발전 시, 전체 유전체 나노포어 시퀀싱은 1차 진단 도구로 사용될 가능성이 있습니다.

3. de Boer et al. Nanopore long-read sequencing as a first-tier diagnostic test to detect repeat expansions in neurological disorders. Int. J. Mol. Sci. (2025)

신경계 질환과 관련된 반복서열(STRs) 분석을 위한 맞춤형 패널을 개발해, Fragile X 및 spinocerebellar ataxia 관련 유전자를 타깃팅하였습니다. 12명의 환자 샘플에 적용한 결과, 기존 진단법과 23건 중 22건에서 일치하는 결과를 얻었습니다.

 

핵심 요약: STR 변이뿐 아니라 SNV, indel, 메틸화까지 동시에 감지 가능한 ‘올인원’ 진단 솔루션의 가능성을 보여줍니다.

그림: 임상 환경에서 사용할 수 있는 Variant Interpretation Report(VIP, 변이 해석 보고서). 이 보고서는 타깃 STR에 대한 결과(a)를 보여주며, 해석 결과(오른쪽 끝 열)와 특정 변이에 대한 자세한 결과(b)를 포함하고 있음 — 여기서는 ATXN3 반복 서열이 해당됨. 이 그림은 de Boer 외, 2025 논문에서 가져온 것이며 Creative Commons 라이선스(creativecommons.org/licenses/by/4.0)에 따라 제공됨. MOLGENIS VIP에 대한 사전 공개 논문(pre-print)에서는 해당 파이프라인에 대한 자세한 내용을 확인할 수 있음.

4. Sinha et al. Long-read sequencing enhances pathogenic and novel variation discovery in patients with rare diseases. Nat. Comm. (2025)

기존 short-read 분석으로 진단되지 않았던 51명의 환자에게 전체 유전체 나노포어 시퀀싱을 적용해, 추가적으로 5명(약 10%)에서 새로운 가능성 있는 유전적 진단을 발견했습니다. SMA(척수성 근위축증)에 적용할 수 있는 새로운 메틸화 시그니처도 확인되었습니다.
핵심 요약: 기존 시퀀싱에서 진단되지 않았던 사례에서도 추가 진단 가능성을 제공합니다.

Dr. Tayoun 박사의 ‘임상 유전자 검사를 위한 통합 플랫폼 개발’ 이야기 읽어보기.

5. Rudaks et al. Targeted long-read sequencing as a single assay improves the diagnosis of spastic-ataxia disorders. Ann. Clin. Transl. Neurol. (2025)

유전적으로 진단되지 않은 spastic-ataxia 환자 34명에게 타깃형 나노포어 시퀀싱을 적용했습니다. 14건(41%)에서 병인을 규명했으며, 이 중 9건은 이전 short-read 분석에서 진단되지 않았던 사례였습니다.

 

핵심 요약: 단일 분석으로 관련된 모든 유전적 원인을 포괄할 수 있는 진단 경로 단축 가능성을 보여줍니다.

그림: 경직-운동실조 스펙트럼 장애를 가진 34명의 연구 대상자에 대한 유전적 발견 개요. 이에는 이전 유전자 검사에서 음성 결과를 받은 환자들과 유전자 검사를 받은 적이 없는 환자들이 포함됨. 이 그림은 Rudaks 외, 2025 논문에서 가져온 것이며 Creative Commons 라이선스(creativecommons.org/licenses/by/4.0)에 따라 제공됨.

6. Lam et al. The implementation of genome sequencing in rare genetic diseases diagnosis: a pilot study from the Hong Kong Genome Project The Lancet: Regional Health (2025)

홍콩 게놈 프로젝트의 파일럿 연구에서 520명의 희귀질환 샘플에 short-read 시퀀싱을 우선 적용한 결과, 24%(125건)에서 병인을 확인했습니다. 이후, 해결되지 않은 21건에 대해 나노포어 시퀀싱을 적용한 결과, 모든 샘플에서 병인을 확인했습니다.

 

핵심 요약: 인구 수준의 임상 적용 가능성을 보여주는 결과입니다.

인간 건강의 판도를 바꾸다

마지막으로는, Oxford Nanopore 시퀀싱이 독립적으로 주도된 대규모 임상 연구 프로젝트에 처음 적용된 사례를 살펴봅니다.

 

BEACON 프로젝트는 희귀질환의 진단 정확도를 높이기 위한 연구로, 이전 short-read 분석에서 진단되지 않았던 총 1,000명의 샘플을 분석 중입니다. 지금까지 141건을 분석했고, 이 중 34건(24%)에서 새로운 병인 유전 변이를 확인했습니다.

Boston Children’s Hospital의 유전학자인 Wendy Chung 박사는, “이전 short-read 분석으로는 절대 발견할 수 없었던 것들”이라고 말하며 이 결과를 2025년 ACMG 학회에서 발표했습니다.

지금까지 쌓여온 연구 결과들은 분명한 메시지를 전달하고 있습니다 — 희귀질환 진단의 미래는 빠르게 변화하고 있으며, 여러분은 그 변화의 일부가 될 준비가 되어 있습니까?

 

Wendy Chung 박사의 ACMG 강연 보기

https://nanoporetech.com/blog/reshaping-rare-disease-diagnosis-an-end-to-the-diagnostic-odyssey

*Oxford Nanopore Technologies 제품은 질병 또는 건강 상태의 진단, 치료, 예방, 완화 또는 평가를 위한 용도로 사용되지 않습니다.

 

FURTHER READING

Del Gobbo, G.F. and Boycott, K.M. The additional diagnostic yield of long-read sequencing in undiagnosed rare diseases. Genome Res. (2025). DOI: 10.1101/gr.279970.124

Damaraju, N., Miller, A.L., and Miller, D.E. Long-read DNA and RNA sequencing to streamline clinical genetic testing and reduce barriers to comprehensive genetic testing. J. Appl. Lab. Med. 9(1):138–150 (2024). DOI: https://doi.org/10.1093/jalm/jfad107

Paschal, C.R. et al. Concordance of whole-genome long-read sequencing with standard clinical testing for Prader-Willi and Angelman syndromes. J. Mol. Diagn. 27(3):166-176 (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2024.12.003

REFERENCES

  1. The Lancet Global Health. The landscape for rare diseases in 2024. The Lancet Global Health. 12(3):e341 (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(24)00056-1
  2. Khoury, M.J. and Yu, W. Introducing the rare disease genomics and precision health knowledge base. https://blogs-origin.cdc.gov/genomics/2019/04/04/introducing-the-rare-diseases/ (2019) [Accessed 2 April 2025]
  3. Alfares, A. et al. Whole-genome sequencing offers additional but limited clinical utility compared with reanalysis of whole-exome sequencing. Genet. Med. 20(11):1328–1333 (2018). DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2018.41
  4. Kingsmore, S.F. et al. A randomized, controlled trial of the analytic and diagnostic performance of singleton and trio, rapid genome and exome sequencing in ill infants. AJHG. 105(4):719–733 (2019). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.08.009
  5. Negi, S. et al. Advancing long-read nanopore genome assembly and accurate variant calling for rare disease detection. AJHG. 112(2):428–449 (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.01.002
  6. Pei, Y. et al. A comparison of structural variant calling from short-read and nanopore-based whole-genome sequencing using optical genome mapping as a benchmark. Genes. 15(7):925 (2024). DOI: https://doi.org/10.3390/genes15070925
  7. Miller, D. Long-read sequencing as the future of clinical genetic testing. Presentation. Available at: https://www.youtube.com/watch?v=9zaULIooEyI&ab_channel=OxfordNanoporeTechnologies (2024) [Accessed 28 March 2025]